DEMET İLCE / MUHABİR
Beyin omurilik sıvısındaki proteinler Alzheimer'ın beş alt tipini açığa çıkarıyor, ancak çoğu tedavi yalnızca birini hedef alıyor.
Alzheimer hastalığı olan kişilerin beyinlerini çevreleyen sıvı, nörodejeneratif durumu olmayan kişilerde görülenlerden farklı proteinler taşır. Ancak Hollandalı bilim insanları 400'den fazla hastadan alınan örnekleri karşılaştırdıklarında hepsinin aynı olmadığını gördüler. Bunun yerine, hastalığın beş varyantını belirlediler; her hastada, bu varyantlardan birine sahip olduğunu gösteren bir dizi protein vardı. Bunun yalnızca Alzheimer'ın gidişatında gördüğümüz bazı farklılıkları açıklamakla kalmayıp, aynı zamanda her bir varyantı farklı şekilde tedavi etme ihtiyacına işaret etmesi de akla yatkındır; bu da şimdiye kadar başarılı tedaviler bulmadaki yüksek başarısızlık oranını potansiyel olarak açıklamaktadır.
Alzheimer sadece hem ölenler hem de sevdikleri için son derece acımasız bir hastalık değil, aynı zamanda nüfus yaşlandıkça sağlık sistemlerini de zorlayabilecek bir hastalık. Sorunun ve onu çözmenin sağlayacağı büyük faydaların farkında olan bilim insanları, bu duruma karşı çok çeşitli ilaçları denediler. Bunların çoğu hayvan modellerinde iyi performans gösterdi ancak insan denemelerinde başarısız oldu.
Son zamanlarda, Alzheimer'a yönelik ilk yeni ilacın 2021'de FDA tarafından onaylanması ve olası harika ilaç donanemab için geçen yıl önemli ölçüde daha iyi sonuçların açıklanmasıyla bazı ilerlemeler kaydedildi, ancak her ikisinin de kendi sorunları var. Uzun bir süre boyunca, bazı nörobilimciler başarısızlığın nedeninin Alzheimer etiketi altında birden fazla durumun bir araya getirilmesi olduğunu öne sürdüler. Yeni araştırmalar bu önseziye kanıt sağlıyor.
Vrije Universiteit Amsterdam'dan Betty Tijms liderliğindeki bir ekip, Alzheimer tanısı alan 419 kişinin ve 187 kontrolün beyin omurilik sıvısında 1058 proteini test etti. Teşhis konulanların yarısı demansa ilerlemiş durumdaydı. Yazarlar daha önce daha az sayıda proteinin test edilmesine dayanarak üç alt tip tanımlamışlardı.
Alzheimer, beyinde ölümden sonra teşhis etmek için kullanılabilecek beta-amiloid plakların gelişimiyle ilişkilidir. Dolayısıyla, alt tip 1 olarak etiketlenen incelenenlerden bazılarının, diğer ayırt edici özelliklerin yanı sıra, amiloid üretimini arttırmış olması sürpriz değildi. Ancak alt tip 5'te amiloid üretimi azalmış ve buna kan-beyin bariyerinin bozulması da eşlik etmişti. Sinir hücresi büyümesi de engellendi.
Alt tip 2, mikroglia (beynin bağışıklık hücreleri) ile ilişkili sinapsların ve proteinlerin aşırı budanmasına maruz kaldı. En nadir görülen alt tip 3, RNA düzensizliği gösterirken, alt tip 4'te sorun, görünüşe göre, beyin omurilik sıvısını üreten koroid pleksustaydı.
Her alt tipin daha yüksek riske işaret eden spesifik bir genetik profili vardır. Örneğin alt tip 1, daha önce Alzheimer ile ilişkilendirilen TREM2 geninin zenginleşmesiyle ilişkilidir.
Alzheimer'ın bu kadar farklı moleküler nedenleri varsa, etkili bir tedavi geliştirmedeki geçmişteki başarısızlıklar mantıklıdır. Benzerlik için ve ortak genetik modifikasyonlarla yetiştirilen laboratuvar hayvanlarının tümü muhtemelen aynı varyantı kopyalayacaktır. Birindeki hastalığı durduran bir molekülün diğerinde de başarılı olması muhtemeldir. Ancak insanlarda denendiğinde çalışma grubunun yalnızca bir bölümünde işe yaramasını bekliyoruz.
İlaç, bu varyanta sahip herkeste nörodejenerasyonu durduran sihirli bir değnek olsaydı, bu, ilacın klinik deneylerde değerini kanıtlaması için yine de yeterli olabilirdi. Ancak çok az ilaç bu kadar etkilidir.
Tedavi grubunun beşte birinde oldukça iyi çalışan bir şey, bir kontrolden o kadar düşük performans gösterebilir ki, çok büyük (ve çok pahalı) bir örneklem büyüklüğü olmadan istatistiksel olarak anlamlı olmayacaktır. Alt tip 5'e verilen amiloid hedefleyici ilaçlarda olduğu gibi, bir ilacın bir varyant için zararlı olup olmadığını tespit etmek faydaları daha da zor olacaktır.
Sorun buysa Tijms ve ortak yazarlar çözüme sahip olabilir. Gelecekteki denemelere katılan kişilerden beyin omurilik sıvısı örneklenerek bunların varyantları belirlenebilirse, her alt tipe karşı yeni ilaçların test edilmesi mümkün olabilir.
Bulgular, çeşitli alt türler için umut verici yeni hedefleri ortaya çıkarabilir. Amiloid üretimini hedeflemek geçerli bir strateji gibi görünüyor, ancak yalnızca alt tip 1 için; beyindeki kan damarlarını koruma yolları alt tip 5 için öncelik olabilir. Alt tip 2 ve 5, diğer alt tiplere göre daha hızlı hastalık ilerlemesine ve daha kısa yaşam beklentilerine sahipti. Gelecekte teşhis konulacak kişiler için önemli bilgiler olabilir.
